por Sharon Reynolds
Las células CAR T (amarillas) pueden aumentar su capacidad para matar el cáncer mediante la adición de mutaciones encontradas en las células cancerosas de la sangre.
Crédito: iStock
Para algunas personas con cánceres de la sangre como leucemia y linfoma, las terapias con células T con CAR han demostrado ser un tratamiento transformador. Pero para tumores sólidos Al igual que el cáncer de mama, colorrectal o de páncreas, que representa alrededor del 90% de los casos de cáncer, el éxito de las terapias con células T ha sido más difícil de lograr.
Una gran razón para estos fracasos es que células Tel sistema inmune defensa primaria contra las células infectadas y enfermas, a menudo se debilitan e incapacitan en el ambiente tóxico que se encuentra dentro y alrededor de los tumores sólidos. Los investigadores han estado explorando muchas formas de ayudar a las células CAR T y otras experimental Las terapias con células T sobreviven en este entorno hostil, conocido como microambiente tumoral.
En un nuevo estudio, un equipo de investigación financiado por el NCI mostró la promesa de una de esas tácticas: observar los cambios genéticos que las propias células T cancerosas utilizan para mantenerse vivas y crecer. El equipo encontró que incorporar esos cambios genéticos en las terapias con células T puede hacerlos mejores asesinos del cáncer.
Cuando se probaron en ratones, las células T diseñadas para tener una alteración genética específica que el equipo descubrió en las células T cancerosas les dieron «superpoderes» a las células diseñadas, dijo Jaehyuk Choi, MD, Ph.D., de la Universidad Northwestern, quien codirigió el estudio. .
Agregar el cambio genético, una fusión de partes de dos genes, ayudó a que las células T diseñadas se dividieran más rápido, mataran más células tumorales y sobrevivieran durante más de un año en los ratones tratados. Y, lo que es más importante, no hizo que las células T se comportaran como células cancerosas, informaron los investigadores el 7 de febrero en Naturaleza.
“Cuando agregamos [this] mutación única, no vimos el tipo de mutación desenfrenada [T-cell] crecimiento [you see in cancer]pero dio [the engineered] Capacidades de las células T que no tienen naturalmente”, explicó el otro líder del estudio, Kole Roybal, Ph.D., de la Universidad de California en San Francisco.
Las primeras dos décadas de investigación sobre terapias de células T se centraron en lo básico, explicó Rosa Nguyen, MD, Ph.D., quien estudia terapias celulares en el NCI. Centro de investigación del cáncer pero no participó en este estudio. Ese trabajo incluyó descubrir qué moléculas de las células cancerosas pueden ser atacadas por las células T y cómo cambiar las células T para identificar mejor dichos objetivos. como se hace en las terapias con células T CAR.
«Ahora la gente se está volviendo súper creativa al pensar en cosas diferentes. [to add] a estas células para que funcionen mejor”, dijo el Dr. Nguyen. «Eso es hacia lo que se dirige el campo ahora».
Aprovechar las estrategias de supervivencia de la naturaleza
Cualquier tipo de célula del cuerpo tiene el potencial de volverse cancerosa, incluso las células inmunes. Como su nombre lo indica, el cáncer de sangre llamado linfoma de células T comienza en las células T.
Estas células T cancerosas tienen algo de lo que muchas células T normales a menudo carecen: la capacidad de prosperar en el ambiente hostil de un tumor. Ese entorno puede incluir otras células inmunitarias que realmente trabajan para ralentizar o desactivar las células T, así como otras células y moléculas que dificultan el funcionamiento de las células T.
El laboratorio del Dr. Choi ha estado estudiando las características de supervivencia de los linfomas de células T durante más de una década. «Es… sorprendente cómo estos cánceres de células T han desarrollado formas de protegerse», explicó.
Desde la perspectiva del desarrollo de una célula T–basada en terapia, muchas de las mutaciones encontradas en las células T cancerosas brindan una ventaja adicional, explicó el Dr. Choi: es poco possible que cualquiera de ellas, por sí sola, haga que una célula se vuelva cancerosa.
Sus años de investigación demostraron claramente que “la naturaleza ya ha realizado este experimento masivo para hacer [cancerous] Las células T son más fuertes”, explicó. Entonces “pensamos que tal vez [nature] puede mostrarnos el camino” para mejorar las terapias con células T.
Células T mejores, más rápidas y seguras
Uniendo fuerzas con el laboratorio del Dr. Roybal, que se especializa en ingeniería de células T, los investigadores primero analizaron cuidadosamente una amplia gama de células T cancerosas de linfomas de células T, buscando alteraciones genéticas que parecían ayudarlas a sobrevivir en ese microambiente tumoral.
Inicialmente encontraron 71 alteraciones candidatas. En experimentos de laboratorio adicionales, diseñaron células T con CAR para que tuvieran algunas de las alteraciones candidatas más prometedoras, y esto logró lo que los investigadores esperaban: aumentaron la capacidad de las células T con CAR para matar células cancerosas y seguir creando más células T con CAR.
Trabajos adicionales revelaron lo que parecía ser la alteración más prometedora: una fusión de partes de dos genes, CARD11 y PIK3R3.
“Este sencillo [fusion] activó muchas cosas que la gente ha predicho que ayudarían [improve] Terapias de células T”, explicó el Dr. Choi. En experimentos con ratones, se los trató con células T CAR diseñadas para expresar este gen de fusión Aumentó la producción de moléculas que las células T necesitan para sobrevivir y funcionar.
Y estas mejoras sólo ocurrieron cuando el específico proteína reconocido por el receptor especializado de las células T, su receptor de antígeno quimérico, period presente. Es decir, estas células CAR T de ingeniería adicional solo se sobrecargarían donde y cuando fuera necesario dentro de un tumor.
Mejora de la supervivencia y persistencia de las células T en tumores sólidos
El equipo probó las células CAR T diseñadas para expresar la fusión de genes en modelos de ratón de diferentes cánceres, incluidos tumores sólidos como el mesotelioma y el melanoma. A lo largo de esos experimentos, descubrieron que el tratamiento period mucho más eficaz para reducir los tumores (y mantenerlos bajo management durante más tiempo) que las células T con CAR sin la fusión.
“La persistencia, la capacidad de permanecer en el microambiente del tumor, es el mayor problema [these cells] resuelto”, dijo el Dr. Choi. Si bien las células T sin la fusión murieron a los pocos días, las que tenían la fusión «parecen quedarse todo el tiempo que sea necesario», dijo.
El tratamiento fue muy eficaz a pesar de que los ratones tampoco recibieron quimioterapia, señaló el Dr. Choi. Esto es importante porque actualmente, “casi todas las personas que reciben tratamiento con [T-cell therapies] «Necesita recibir lo que se llama quimioterapia condicionante de antemano», explicó el Dr. Choi. Pero esta quimioterapia puede causar efectos secundarios, a menudo lo suficientemente graves como para que los pacientes tengan que esperar más para recibir el tratamiento con células T o posiblemente impedir que lo hagan.
“Si alguna vez queremos que este tipo de terapias se administren en centros menos especializados, o incluso de forma ambulatoria, debemos deshacernos de estas técnicas engorrosas. [like conditioning chemotherapy] que son tóxicos para los pacientes”, añadió el Dr. Roybal.
Los investigadores también diseñaron la fusión en un tipo diferente de célula T.–inmunoterapia basada, llamada TCR, y obtuvo resultados similares.
en un modelo de ratón En el melanoma, por ejemplo, las células TCR con el gen de fusión fluyeron hacia los tumores en cantidades mucho mayores y mataron las células tumorales de manera mucho más efectiva que las células TCR sin el gen de fusión. Las células TCR con la fusión incluso mostraron esta ventaja en dosis iniciales de 20 a 100 veces más bajas que las células TCR sin la fusión.
Poder administrar una dosis más baja de una terapia con células T proporcionaría otra ventaja de seguridad para los pacientes, explicó el Dr. Roybal. Las terapias actuales con células T con CAR, que se administran en grandes dosis, tienen el potencial de provocar una reacción exagerada peligrosa (o incluso mortal) del sistema inmunológico llamada síndrome de liberación de citocinas. Ese riesgo probablemente sería menor con una dosis más pequeña que aumente su actividad con el tiempo, añadió.
Los investigadores también rastrearon las células T de los ratones durante más de 400 días después del tratamiento. Aunque inicialmente se multiplicaron rápidamente para matar los tumores, su número volvió a reducirse y no mostraron signos de volverse cancerosos.
Prueba de células T sobrecargadas en personas
Los investigadores han lanzado una startup de biotecnología para llevar su terapia de células T con CAR con esta fusión genética a ensayos en humanos, aunque probablemente faltan entre 2 y 3 años para lanzar estos estudios, explicó el Dr. Roybal.
Con el tiempo, es posible que los investigadores quieran intentar mezclar y combinar diferentes formas de potenciar las células T, dijo el Dr. Nguyen. Pero estos enfoques primero deben probarse uno por uno para comprender mejor cómo funciona cada uno. «Tenemos que utilizar un enfoque gradual», dijo.
Dres. Roybal y Choi también quieren seguir explorando las docenas de otras mutaciones prometedoras que su pantalla descubrió inicialmente.
«Encontramos muchas mutaciones diferentes… que podrían [potentially] utilizarse” en terapias de células T para tratar “una variedad de diferentes tipos de cáncer”, dijo el Dr. Roybal.
«Quizas el [CARD11–PIK3R3] La proteína de fusión será buena para [fighting] algún subconjunto de cánceres sólidos. y uno del otro [mutations] descubrimos que será importante para otro subconjunto”, dijo. «Este es el comienzo [of this research]no es el fin.»
