Diálogo RAS| KRAS en la endometriosis

6 de septiembre de 2023por Paul J. Yong, Natasha L. Orr, Michael S. Anglesio

En 2017, nosotros y otros demostramos que las mutaciones somáticas que provocan cáncer, incluidas KRAS son más comunes de lo que se pensaba en la endometriosis sin cáncer. La endometriosis se outline como tejido related al endometrio (epitelio/estroma glandular) presente fuera del útero. Los subtipos anatómicos de endometriosis son la endometriosis peritoneal superficial, la endometriosis profunda (localmente invasiva) y los endometriomas ováricos (que forman quistes). Es una enfermedad inflamatoria dependiente de estrógenos que causa infertilidad (y estudios epidemiológicos recientes también muestran una asociación con complicaciones del embarazo), así como dolor pélvico (que va desde períodos dolorosos, actividad sexual dolorosa y dolor pélvico crónico). Los tratamientos convencionales implican la supresión hormonal de los estrógenos y la escisión quirúrgica de las lesiones de endometriosis (con o sin histerectomía u ooforectomía). La estadificación de la enfermedad se realiza durante la cirugía. Los principales problemas clínicos incluyen tasas significativas de reintervención después de la cirugía de endometriosis y que las terapias supresoras hormonales no son curativas. Además de las presentaciones comunes con infertilidad y dolor pélvico, la endometriosis también es un issue de riesgo para ciertos subtipos de cáncer de ovario (particularmente endometrioide y de células claras), y la endometriosis adyacente o contigua al cáncer de ovario a menudo muestra características histológicas/citológicas atípicas y junto con muchas (a veces todas) las mismas mutaciones somáticas presentes en el cáncer.

Una pregunta sin respuesta ha sido si estas mutaciones somáticas “generadoras de cáncer” también están presentes en la endometriosis sin cáncer de ovario. Si bien estudios anteriores que utilizaron metodologías menos sensibles mostraron tasas bajas de mutaciones somáticas en la endometriosis, la llegada de la secuenciación de próxima generación ha permitido un interrogatorio más wise de la incidencia y el papel potencial de las mutaciones somáticas que impulsan el cáncer en la endometriosis sin cáncer. En 2017, nosotros y otros demostramos que las mutaciones somáticas que impulsan el cáncer son más comunes de lo que se pensaba en la endometriosis sin cáncer: nuestro estudio inicial encontró que un tercio (5/15) de los casos de endometriosis profunda albergaban KRAS mutaciones conductoras del codón 12 que estaban confinadas al epitelio de la endometriosis (y ausentes en las células estromales). Estudios posteriores han demostrado que las denominadas mutaciones somáticas impulsoras del cáncer están presentes en todos los subtipos anatómicos de endometriosis (incluida la endometriosis iatrogénica sembrada en la pared stomach debido a una cirugía previa). KRAS Las mutaciones activadoras siguen siendo las mutaciones somáticas recurrentes más comúnmente descritas, aunque se han descrito otras (por ejemplo, que afectan PIK3CA, CTNNB1, ARID1A, and so on.). Además, la presencia de la misma mutación en diferentes subtipos de endometriosis y lesiones dentro del mismo paciente ha respaldado la endometriosis como una enfermedad oligoclonal con múltiples clones epiteliales que migran y se diseminan por toda la pelvis.

Este año publicamos un estudio longitudinal prospectivo de KRAS Mutaciones conductoras somáticas en 122 pacientes con endometriosis, con seguimiento de 5 a 9 años después de la cirugía índice. Utilizando muestras de tejido de endometriosis de la cirugía índice, se utilizó la PCR digital en gotas (ddPCR) para identificar seis KRAS Mutaciones conductoras del codón 12: c.34G>T (p.G12C), c.35G>A (p.G12D), c.34G>C (p.G12R), c.35G>T (p.G12V), c .35G>C (p.G12A) y c.34G>A (p.G12S). Sorprendentemente, el 52,5% (64/122) de los pacientes tenían al menos una KRAS Mutación del codón 12 en al menos una lesión de endometriosis. Las pacientes que albergaban una mutación tenían significativamente más probabilidades de tener los subtipos más graves de endometriosis profunda y endometriomas ováricos (lo que resulta en un estadio quirúrgico más alto). En los casos con un KRAS mutación, los cirujanos informaron una mayor dificultad quirúrgica en el momento de la cirugía índice. Curiosamente, estos pacientes también tenían significativamente más probabilidades de ser de origen étnico no caucásico (principalmente de ascendencia del este o sudeste asiático en nuestra cohorte). Curiosamente, los casos con un KRAS La mutación tuvo una tendencia hacia una menor supervivencia libre de reoperación (mayor tasa de reoperación después de la cirugía índice), aunque el poder estuvo limitado por las tasas generales de reoperación relativamente bajas en la cohorte. A diferencia de, KRAS El estado de mutación del codón 12 no se asoció con síntomas de dolor pélvico, posiblemente debido a la compleja naturaleza multifactorial del dolor asociado a la endometriosis, que requeriría un mayor tamaño de muestra para controlar posibles factores de confusión.

Se está trabajando para caracterizar mejor el fenotipo clínico de KRAS y otras mutaciones somáticas “generadoras de cáncer” en la endometriosis. Se sabe que la estadificación quirúrgica precise de la endometriosis tiene limitaciones y, por tanto, existe interés en nuevos sistemas de clasificación que incluyan el uso de marcadores moleculares. KRAS Las mutaciones somáticas podrían formar parte de esa futura clasificación molecular de la endometriosis.

Comuníquese con el Dr. Paul Yong si tiene alguna pregunta en Paul.Yong@vch.ca.