por Nadia Jaber
Los investigadores han identificado una combinación de fármacos que mata selectivamente las células cancerosas con mutaciones en el TP53 gene. Estas mutaciones se encuentran en más de la mitad de todos los cánceres, incluida la mayoría de los cánceres colorrectales y pancreáticos.
En un estudio parcialmente financiado por el NCI, la combinación de dos fármacos ralentizó el crecimiento de tumores colorrectales y pancreáticos con TP53 mutaciones en ratones. Ambos fármacos ya se utilizan solos para tratar el cáncer.
TP53 A menudo se le llama «el guardián de la genoma”porque coordina la reparación de los daños ADNevitando que se acumulen mutaciones potencialmente dañinas, explicó el codirector del estudio, Andrei Bakin, Ph.D., del Roswell Park Complete Most cancers Heart en Buffalo, Nueva York.
Células cancerosas faltantes o mutadas. TP53 Carecen de esta protección, por lo que rápidamente adquieren cambios en el ADN que les dan una ventaja para crecer y propagarse, añadió el Dr. Bakin. Pero TP53 Las mutaciones también ponen a las células cancerosas en desventaja porque no pueden soportar tanto daño en el ADN como las células con células normales. TP53. Demasiado daño al ADN a menudo mata las células.
La combinación de medicamentos probada en el estudio explota esa debilidad, utilizando Lonsurf (anteriormente llamado TAS-102) para dañar el ADN y talazoparib (Talzenna)una droga llamada inhibidor de PARPque impide que las células reparen las roturas del ADN.
La combinación funcionó mejor para matar. TP53-Células cancerosas mutantes y tumores más pequeños en ratones que cualquiera de los medicamentos por separado, sin aumentar los efectos secundarios, informaron los investigadores el 21 de febrero en Medicina de informes celulares.
A partir de sus hallazgos, el equipo ha lanzado un ensayo clínico en curso de Lonsurf y talazoparib en personas con cáncer colorrectal o gastroesofágico avanzado.
“Esperamos publicar los resultados iniciales. [of this trial] dentro de los próximos meses”, dijo el colíder del estudio, Christos Fountzilas, MD, también de Roswell Park.
Falta de medicamentos dirigidos a p53
A pesar de TP53 Las mutaciones ayudan a impulsar el crecimiento de la mayoría de los cánceres, no existen terapias aprobadas por la FDA que se dirijan a la p53 alterada. proteínas. Pero eso no es por falta de intentos. En el pasado, los científicos idearon estrategias inteligentes que redujeron TP53-Cánceres mutantes en estudios de laboratorio.
“Pero cuando avanzaron esos [ideas] en [clinical trials]no estuvieron a la altura de su potencial”, dijo Ron Johnson, Ph.D., del NCI División de Biología del Cáncerque no participó en el nuevo estudio.
Hay muchas razones para ello, una de ellas es la diversidad de TP53 mutaciones en los cánceres, explicó el Dr. Johnson. Hay cientos de conocidos TP53 mutaciones. Algunas alteraciones inactivan la proteína p53 por completo, mientras que otras despojan a p53 de sus funciones normales y le otorgan nuevas funciones.
Es “un desafío encontrar una estrategia que sea ampliamente efectiva contra estos diferentes [mutations],» él dijo.
Actualmente, investigadores de todo el mundo están probando varios nuevas estrategias destinadas a apuntar TP53-cánceres mutantesincluidos medicamentos que restablecen la función regular de las proteínas p53 alteradas o que enseñan células inmunes atacar TP53-células cancerosas mutantes. Algunos de estos enfoques se están probando actualmente en ensayos clínicos.
Pero por ahora, cuando la rutina prueba de biomarcadores recoge un TP53 mutación en el tumor de una persona, los médicos no tienen ninguna terapia dirigida appropriate para administrar al paciente, dijo el Dr. Fountzilas.
Talazoparib potencia los efectos de Lonsurf
Lonsurf es un Tratamiento aprobado para el cáncer colorrectal metastásico.. Sin embargo, un estudio encontró que Lonsurf tiene significativamente menos actividad en TP53-tumores mutantes que en tumores con regular TP53señaló el Dr. Fountzilas.
Los investigadores se preguntaron si podrían mejorar los efectos de Lonsurf en TP53-cánceres mutantes.
Lonsurf y otras drogas llamadas timidina análogos causar roturas en el ADN que detienen el crecimiento de células cancerosas. Cuando las células intentan reparar el daño del ADN, dependen de un grupo de enzimas llamado PARP.
Los científicos razonaron que los inhibidores de PARP (medicamentos que bloquean la actividad de las enzimas PARP) podrían ser el boleto para mejorar los efectos de Lonsurf. Varios inhibidores de PARP se utilizan para tratar el cáncer, incluidos talazoparib y olaparib (Lynparza). Los inhibidores de PARP se utilizan a menudo para tratar cánceres con BRCA mutaciones genéticas que, como TP53 mutaciones, dificultan la reparación del ADN.
Faltan experimentos con células de cáncer de colon TP53 o células de cáncer de páncreas con mutantes TP53 El cultivo en placas de laboratorio confirmó la concept del equipo de que la combinación de Lonsurf y talazoparib mataba más células cancerosas que Lonsurf solo.
Los experimentos de laboratorio también indicaron que talazoparib y Lonsurf tuvieron un efecto sinérgico efecto, lo que significa que los efectos de la combinación fueron mayores que la suma de los efectos de cada fármaco particular person.
Esta sinergia redujo la cantidad de Lonsurf necesaria para matar. TP53-células cancerosas mutantes, encontraron los investigadores.
La sinergia “no es imprescindible para las combinaciones de medicamentos, pero cuando ves eso en [laboratory] Según los estudios, uno tiene una sensación más fuerte de que puede ser un tratamiento eficaz”, explicó el Dr. Johnson.
Ralentizar el crecimiento de tumores mutantes p53
Cuando el equipo de investigación probó la combinación Lonsurf-talazoparib en ratones con tumores colorrectales con resultados normales TP53tuvo aproximadamente el mismo efecto sobre el crecimiento y la supervivencia del tumor que cualquiera de los fármacos por separado.
Pero en ratones con TP53-Tumores colorrectales o pancreáticos mutantes, la combinación ralentizó sustancialmente el crecimiento del tumor, mientras que cualquiera de los fármacos por sí solos no tuvo ningún efecto o tuvo un efecto muy limitado. La combinación también pareció provocar mucho más daño en el ADN y muerte celular que cualquiera de los fármacos por separado.
Como resultado, los ratones con TP53-los tumores mutantes tratados con la combinación vivieron más que los tratados con cualquiera de los fármacos solos. Y la combinación no pareció causar ningún efecto secundario significativo.
El equipo observó resultados similares con la combinación de Lonsurf y olaparib.
«Lograr sinergia sin aumentar también las toxicidades es uno de los santos griales del tratamiento del cáncer», señaló el Dr. Fountzilas.
Sin embargo, «ambos compuestos interfieren con la reparación del ADN», advirtió el Dr. Johnson. «El [laboratory] los estudios muestran que el [normal] Las células pueden lidiar con el daño, pero puede haber preocupaciones a medida que avanza. [clinical trials].”
Por otra parte, se sabe que tanto los inhibidores de Lonsurf como los de PARP dañan las células sanguíneas y, en casos raros, los inhibidores de PARP pueden provocar ciertos tipos de cáncer de sangre.
Aunque los investigadores probaron la combinación de fármacos sólo en ratones con tumores colorrectales o pancreáticos, el enfoque podría funcionar para otros tipos de cánceres con TP53 mutaciones, dijo el Dr. Johnson.
Un tratamiento que es eficaz contra una amplia gama de cánceres con TP53 Las mutaciones “serían muy poderosas”, dijo.
Eso podría incluir a personas con Síndrome de Li-Fraumenique nacen con TP53 mutaciones y tienen un mayor riesgo de desarrollar ciertos cánceres, señaló el Dr. Bakin. “Nuestro trabajo trae esperanza a estos [people] también”, dijo.
Ensayo clínico de Lonsurf más talazoparib
El objetivo del ensayo clínico en curso de Lonsurf y talazoparib es encontrar la dosis óptima de la combinación de fármacos y evaluar sus efectos secundarios. Esta parte del ensayo no se limita a personas con TP53-tumores mutantes, señaló el Dr. Fountzilas.
La siguiente fase del ensayo inscribirá sólo a personas con TP53-cáncer colorrectal mutante y determinará si el tratamiento scale back los tumores. Si los resultados iniciales son positivos, los investigadores esperan ampliar el ensayo para incluir a personas con TP53-Cáncer de páncreas y mama mutantes.
Los investigadores también están trayendo datos y materiales del ensayo clínico al laboratorio para aprender más sobre «quién recibirá la vacuna». [the most] beneficiarse de este tratamiento”, añadió el Dr. Fountzilas.
Sus estudios de laboratorio en curso ya han identificado niveles de expresión de varios genes que parecen hacer que el tratamiento combinado funcione mejor. Experimentos separados han identificado medicamentos adicionales que podrían mejorar aún más los efectos de la combinación Lonsurf-talazoparib, dijo el Dr. Bakin.
