por Carmen Phillips
La FDA aprobó el primer tratamiento para el cáncer que utiliza linfocitos infiltrantes de tumores o TIL.
Crédito: Instituto Nacional del Cáncer
En un evento que lleva más de tres décadas gestándose, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó lifileucel (Amtagvi), el primer tratamiento para el cáncer que utiliza células inmunitarias llamadas linfocitos infiltrantes de tumores o TIL. La decisión de la agencia, anunciada el 16 de febrero, también convierte a lifileucel en la primera terapia celular aprobada para un tumor solidoel melanoma, un cáncer de piel.
la agencia aprobación acelerada cubre el uso de lifileucel para personas con melanoma avanzado que ha empeorado después del tratamiento con ciertos inmunoterapia medicamentos o terapias dirigidas.
Como es el caso de Terapia de células T con CARotro tipo de terapia celular, lifileucel se elabora utilizando el propio paciente células T. Y con ambas terapias, las células se recolectan en el hospital donde se trata al paciente, pero se envían para ser fabricadas en el tratamiento remaining.
Pero existe una diferencia clave entre las terapias TIL y de células T con CAR.
Para las terapias de células T con CAR aprobadas, las células T se extraen de la sangre circulante del paciente. Por el contrario, para la terapia TIL, las células T se extraen del tumor del paciente.
La aprobación de Lifileucel se basó en los hallazgos de un ensayo clínico patrocinado por Iovance Biotherapeutics. Entre más de 70 participantes que fueron tratados con la dosis de lifileucel finalmente aprobada por la FDA, casi un tercio tuvo al menos cierta reducción en el tamaño de sus tumores (una respuesta tumoral), y los tumores desaparecieron por completo (una respuesta completa) en varios participantes.
Además, alrededor del 40% de aquellos cuyo cáncer respondió al lifileucel aún no presentaban progresión de su cáncer un año después de recibir el tratamiento de infusión única.
La terapia TIL fue iniciada por Steven Rosenberg, MD, y sus colegas en el NCI Rama de Cirugía. A finales de la década de 1980, el Dr. Rosenberg dirigió los primeros ensayos clínicos de la terapia TIL y demostró que podía reducir los tumores en personas con melanoma muy avanzado. (El Dr. Rosenberg recibió recientemente el premio de la nación Máximo premio a la tecnología y la innovación por su trabajo en inmunoterapia.incluido el desarrollo de la terapia TIL).
Durante los años siguientes, los investigadores del NCI perfeccionaron aún más el proceso de fabricación y administración de la terapia TIL. En 2011, el NCI celebró un acuerdo de investigación cooperativa con Iovance para seguir desarrollando esta terapia TIL en explicit, incluida la realización de ensayos clínicos más amplios y el desarrollo de una infraestructura de fabricación, allanando el camino para la aprobación de la FDA.
Ha tardado mucho en llegar, reconoció el Dr. Rosenberg. La nueva aprobación «es un gran paso», dijo, que demuestra que «la terapia celular se está uniendo a la corriente principal del tratamiento del cáncer».
TIL que solo necesitan un poco de ayuda
La FDA ha aprobado seis terapias diferentes de células T con CAR, todas las cuales se utilizan para tratar cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma.
Con la terapia de células T con CAR, las células inmunes recolectadas se someten a ingeniería genética en el laboratorio para darles la capacidad de reconocer las células cancerosas y mejorar su capacidad para matarlas. A continuación, se cultivan o expanden hasta alcanzar cientos de millones y luego se infunden en el paciente.
Con lifileucel, las células T recolectadas no se modifican antes de expandirse. Esto se debe a que, al haber sido recolectados de muestras de tejido tumoral, ya han demostrado que pueden reconocer y navegar hasta los tumores, explicó el Dr. Rosenberg. Ese reconocimiento se basa en la presencia de anomalías específicas. proteínaso antígenosen la superficie de las células tumorales.
Pero, al igual que un ladrón que se cuela en un banco pero no tiene las herramientas para abrir la caja fuerte, los TIL recolectados carecen de la capacidad o el apoyo necesarios para completar el trabajo. Lo que los TIL necesitan son refuerzos (muchos) y algo de estímulo.
Entonces, aunque los TIL recolectados del tumor de un paciente no están modificados genéticamente, se toman pasos durante el proceso de fabricación, incluida la mezcla con un medicamento llamado IL-2—para ayudarlos a expandirse hasta convertirse en miles de millones de células inmunitarias que combaten el cáncer.
Además, como parte del tratamiento con lifileucel, se toman dos medidas para mejorar la capacidad de los TIL infundidos para atacar el cáncer y su potencia normal. Primero, en los días previos a recibir lifileucel, los pacientes se someten a algunas rondas de quimioterapia “linfodeplectora” en dosis altas. Y, en segundo lugar, poco después de la infusión de lifileucel, se les administran varias dosis de IL-2.
Respuestas tumorales duraderas al lifileucel
La aprobación de la FDA se basó en datos de un grupo de 73 pacientes en el ensayo cuyo cáncer había empeorado a pesar del tratamiento con un PD-1/PD-L1-dirigido inhibidor del punto de management inmunológico o un inhibidor de BRAF y cuya dosis de lifileucel fuera de al menos 7.500 millones de células (la dosis especificada en la aprobación).
Los hallazgos a más largo plazo de un grupo más grande de 153 pacientes en el ensayo se informaron en diciembre de 2023 en el Congreso de Inmuno-Oncología de 2023 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), y reflejan en gran medida los hallazgos de estos 73 pacientes.
De las 48 personas (31,5%) cuyo cáncer respondió al tratamiento con lifileucel, más de la mitad tuvo vivieron al menos un año sin ninguna evidencia de que su cáncer empeorara. Alrededor del 10% de estas respuestas están en curso (es decir, no hay evidencia de que su cáncer esté empeorando) y casi todas han durado varios años.
La respuesta más duradera es de casi cinco años, informó en la reunión de la ESMO uno de los investigadores principales del ensayo, Martin Wermke, MD, Ph.D., de la Universidad de Dresde en Alemania.
Los investigadores planean realizar un seguimiento de todos los pacientes durante 5 años desde el momento de la infusión de lifileucel, dijo el Dr. Wermke. Según los resultados hasta el momento, continuó, los investigadores anticipan que el cáncer no empeorará ni reaparecerá en ningún participante con respuestas continuas.
¿Quién responderá a lifileucel? ¿Qué pasa con los efectos secundarios?
Hay algunas pistas de los resultados en el grupo más grande de pacientes que podrían ayudar a identificar quién tiene más probabilidades de responder al lifileucel, explicó el Dr. Wermke.
Por ejemplo, respondieron pocas personas cuyo cáncer se había extendido al cerebro o al hígado, como fue el caso de aproximadamente la mitad de los 153 pacientes. Las respuestas también fueron poco probables en personas que tenían una mayor carga tumoral, es decir, una cantidad sustancial de cáncer en el cuerpo.
Estos hallazgos, anotó, sugieren que lifileucel podría ser más efectivo si se administra antes de que el cáncer se haya propagado a muchas otras partes del cuerpo o de que los tumores individuales se hayan vuelto bastante grandes.
Todos los participantes en el ensayo tuvieron efectos secundarios causados por el tratamiento, informó el Dr. Wermke. La mayoría, sin embargo, no fueron peligrosos y fueron causados en gran medida por la quimioterapia administrada antes de la infusión de lifileucel y la IL-2 administrada después. Los más comunes incluyen anemiafiebres altas y caídas sustanciales en los niveles de plaquetas y ciertos células blancas de la sangre.
La terapia TIL no parece causar los efectos secundarios frecuentemente graves relacionados con el sistema inmunológico que se observan comúnmente en personas tratadas con terapia de células T con CAR, incluyendo síndrome de liberación de citoquinas y efectos neurológicos, dijo el Dr. Wermke.
También destacó que los efectos secundarios observados en el ensayo tenían un patrón consistente y acquainted.
«Todos ocurren durante las primeras 2 o 3 semanas» después de que alguien recibe el tratamiento, dijo.
“Apenas hay novedades [side effects] ocurrirá en el largo plazo”, dijo.
De los ensayos clínicos al uso de TIL en la atención diaria del cáncer
Iovance anunció que ha aprobado más de 30 centros de tratamiento en todo Estados Unidos para recolectar muestras de tumores para fabricar lifileucel y administrar el tratamiento remaining a los pacientes. Se espera que a finales de mayo haya 50 de estos centros.
Inicialmente, todos los tratamientos se fabricarán en una instalación de Iovance o en una instalación contratista, ambas en Filadelfia.
Según la empresa, un solo tratamiento con lifileucel costará 515.000 dólares. Durante una transmisión net de la compañía celebrada después de la aprobación, los funcionarios de Iovance dijeron que esperan que muchas compañías de seguros cubran el tratamiento en los mismos niveles que lo han hecho para las terapias de células T con CAR, que también cuestan cientos de miles de dólares. La empresa también ha establecido un programa de asistencia financiera para pacientes.
William Sharfman, MD, codirector del programa de melanoma del Centro Oncológico Johns Hopkins Sidney Kimmel, dijo que la aprobación es una noticia «muy emocionante» para las personas con melanoma avanzado.
Pero, advirtió el Dr. Sharfman, “existen varios factores limitantes” para el uso de lifileucel en pacientes.
Entre ellos, dijo, está que los pacientes deben estar relativamente sanos para recibirlo, lo que no siempre es el caso de las personas con cáncer avanzado que se han sometido a otros tratamientos.
«Los pacientes realmente necesitan tener una función cardíaca y pulmonar regular», dijo.
Alexander Shoushtari, MD, del Memorial Sloan Kettering Most cancers Heart, que estudia terapias celulares, estuvo de acuerdo en que consideraciones prácticas pueden limitar el uso de lifileucel.
“Las dosis relativamente altas de… quimioterapia administradas antes del tratamiento y las dosis altas de interleucina-2 después [lifileucel] La infusión actualmente limita los tipos de personas que pueden someterse a ella”, dijo el Dr. Shoushtari.
Tras la aprobación de lifileucel, ¿qué sigue?
La aprobación de la FDA para el melanoma es sólo el primer paso para lifileucel. Iovance ya ha comenzado a inscribir participantes en un gran ensayo que combina lifileucel con el fármaco de inmunoterapia pembrolizumab (Keytruda) como tratamiento inicial para el melanoma avanzado.
Lifileucel también está muy avanzado en las pruebas como tratamiento para otros cánceres, incluyendo respuestas tumorales prometedoras en personas con cáncer de pulmón avanzadoasí como cánceres de ovario y de cabeza y cuello.
El laboratorio del Dr. Rosenberg y otros están probando formas más nuevas de terapias basadas en TIL en ensayos clínicos, y no sólo para el melanoma, sino también para otros cánceres sólidos.
“Hay ejemplos claros en los que la terapia TIL ha provocado una regresión de [other solid] tumores”, dijo el Dr. Rosenberg. Esto incluye la erradicación completa de tumores en pacientes individuales con cáncer de colon avanzado y cáncer de mama avanzado tratados en ensayos clínicos en el Centro Clínico de los NIH.
Con esta “aprobación histórica” en la mano, hay mucho optimismo en torno a la terapia TIL y la terapia celular en normal, dijo el Dr. Shoushtari. “Espero que esto [approval] «Será la punta del iceberg de la terapia inmune celular para tumores sólidos», añadió.
Los TIL de primera generación como lifileucel son “un avance importante y una prueba de concepto” de que estos tratamientos pueden ser altamente efectivos, afirmó. “Pero aún queda mucho por hacer para ampliar [their] uso, tanto para otros tipos de cáncer como para una gama más amplia de personas con melanoma”.
El Dr. Sharfman estuvo de acuerdo. «Ese es el desafío: diseñar mejores TIL».
Los investigadores ya están asumiendo este desafío, incluida la búsqueda de formas de producir TIL que sean más potentes y que puedan usarse en una gama más amplia de tumores sólidos. El grupo del Dr. Rosenberg en el NCI, por ejemplo, ha desarrollado un proceso para identificar TIL que reconocen fuertemente un tumor y es más possible que lo ataquen.
Los investigadores también han comenzado la ingeniería genética de los TIL, con el objetivo de aumentar el número de personas que responden al tratamiento o eliminar la necesidad de quimioterapia previa a la infusión o IL-2 posterior a la infusión.
El Dr. Rosenberg destacó que décadas de investigación sobre terapias celulares contra el cáncer por parte de su grupo y de otros han allanado el camino para avances rápidos.
«Ahora tenemos el conocimiento de cómo ayudar al sistema inmunológico a atacar los tumores», particularmente los tumores sólidos «que son responsables de la gran mayoría de las muertes por cáncer», dijo. «Existe un mundo de oportunidades ahí fuera».
