Movilidad humana
winfectado por Mel Ae. aegypti Se liberaron mosquitos en 12 grupos de intervención (de un complete de 24 grupos) en Yogyakarta entre marzo y diciembre de 2017. Los pacientes que acudieron a las clínicas de salud locales (puskesmas) entre enero de 2018 y marzo de 2020 con enfermedad febril aguda indiferenciada de 1 a 4 días de duración y con edades comprendidas entre 3 y 45 años fueron invitados a inscribirse en el ensayo AWED10. A quienes dieron su consentimiento para inscribirse se les tomó una muestra de sangre para realizar pruebas de diagnóstico de dengue y se les preguntó sobre sus movimientos durante el día (5 a. m. a 9 p. m.) en cada uno de los 3 a ten días anteriores al inicio de la enfermedad, correspondiente al período de incubación de una infección por el virus del dengue. Los 6.306 participantes incluidos en el conjunto de datos del análisis AWED informaron pasar la mayor parte de su tiempo en casa (Fig. 1mediana 68,8%, rango intercuartil 57,8–85,2%), consistente con los resultados de una encuesta de movilidad inicial en Yogyakarta11.
Movilidad de los participantes del ensayo AWED en la ciudad de Yogyakarta durante los 3 a ten días previos al inicio de la enfermedad, según los viajes autoinformados (de 5 a. m. a 9 p. m.). El gráfico muestra la mediana y el rango intercuartil del tiempo que los participantes dentro de cada grupo de edad pasaron en casa y de forma acumulativa a distancias crecientes de su casa (niños de 3 a 5 años, de 6 a ten años, de 11 a 18 años y mayores de 18 años). .
Aunque el 87,2% de los participantes abandonó su residencia al menos una vez durante el período de 8 días (Gráfico T1A), normalmente para asistir a la escuela (56,8%) o trabajar (19,2%) (Gráfico T2), el 86% de los lugares visitados reportados estaban dentro de 1 km de la residencia de un participante (Figura T3). El número de ubicaciones únicas visitadas no difirió entre adultos y niños, entre el grupo de residencia del estudio o entre casos de dengue y controles con pruebas negativas (Figura T1B-D). Sin embargo, el tiempo agregado que los participantes pasaron a distancias cada vez mayores de su hogar aumentó con la edad, y sólo el 28,5% (276/970) de los niños pequeños de 3 a 5 años y el 32,1% (571/1778) de los niños de 6 a ten años informaron haber pasado algún tiempo a más de 1 km de su hogar, en comparación con el 54,5% (821/1506) de adolescentes de 11 a 18 años y el 64,9% (1330/2050) de adultos. Más de un tercio de los participantes (39%) permanecieron dentro de su grupo de residencia durante los 8 días. Una mediana del 98,4% (IQR 68,0–100,0%) del tiempo de los participantes estuvo bajo el mismo grupo de intervención que su grupo de residencia. La proporción de tiempo bajo la asignación de intervención no mostró diferencias aparentes entre los individuos en el grupo de intervención versus los no tratados.
wheterogeneidad de mel
Se recolectaron mosquitos adultos de una purple fija de 455 trampas aproximadamente mensualmente durante el período de prueba de 27 meses para monitorear wPrevalencia de Mel en Ae. aegypti con el tiempo en los conglomerados de intervención y contaminación en los conglomerados no tratados. Entre enero de 2018 y marzo de 2020, hubo un complete de 10.432 eventos de captura de mosquitos, de los cuales solo 10 no tuvieron Ae. aegypti presente. Un complete de 87.679 Ae. aegypti se detectaron mosquitos; 49.266 (56,19%) de los cuales se detectó que tenían wMel.
La mayoría de las trampas de BG se ubicaron dentro de los límites del estudio AWED RCT (Fig. 2A), con 181 trampas en la región de intervención y 186 trampas en la región no tratada. Se ubicaron 11 trampas adicionales en un área no tratada en el límite sureste del sitio de estudio RCT y 77 trampas en un Wolbachia-área tratada en el límite noroeste del sitio de estudio RCT; estas áreas habían servido como management no tratado y área de intervención, respectivamente, en un experimento cuasi-experimental. Wolbachia estudio de lanzamiento antes del ensayo aleatorio AWED5. En normal, el 96,1% y el 93,6% de los mosquitos examinados en las áreas de cuasiintervención y de intervención ECA contenían wMel, respectivamente. Sólo el 9% de los mosquitos capturados en las áreas casi no tratadas y el 15% de los mosquitos de las áreas no tratadas del ECA tenían wMel presente. En las áreas de intervención y cuasi intervención de RCT, la captura y detección mensual marginal de wMel en los mosquitos fue bastante constante a lo largo del tiempo. En el área no tratada del ECA, hubo un marcado aumento en la proporción y el número absoluto de wLos mosquitos infectados con Mel detectados en el último año del estudio (Fig. 2B).
(a) Mapa de la ciudad de Yogyakarta con ubicaciones de trampas geolocalizadas. La forma se utiliza para distinguir las áreas de intervención donde wSe produjeron liberaciones de Mel (‘+’) y áreas no tratadas donde wNo se produjeron liberaciones de Mel (‘-‘). Las trampas dentro de los límites del estudio AWED RCT se indican en negro, mientras que las de las áreas cuasiexperimentales están marcadas en gris. (b) El número complete de mosquitos examinados (línea continua) y el número de mosquitos con wMel detectado (línea discontinua) por mes por área de estudio.
Reanálisis restringido por el cumplidor de Wolbachia eficacia
Para examinar la eficacia de Wolbachia entre aquellos que recibieron la intervención como asignados al azar, restringimos el análisis a aquellos participantes que informaron haber pasado todo el período potencial de exposición al DENV bajo la asignación de intervención de manera concordante con su grupo de residencia (“cumplidores”). Entre los 6306 participantes en el conjunto de datos del análisis primario de AWED, 3114 participantes (49%) permanecieron estrictamente dentro del área de estudio del ECA y dentro de grupos en el mismo brazo del estudio que su grupo de residencia, durante los 3 a ten días previos al inicio de la enfermedad: 1359 pruebas negativas y 33 casos de dengue en el brazo de intervención y 1530 pruebas negativas y 192 casos de dengue en el brazo no tratado. Aplicar el mismo enfoque de odds ratio modificado utilizado en el análisis primario del ensayo AWED8 y descrito en un documento de métodos anterior12la eficacia de la intervención en el subgrupo restringido por cumplidores se estimó en 80,6% (intervalo de confianza del 95%: 65,9%, 89,0%), aproximadamente 3 puntos porcentuales más que la estimada en el análisis primario.
Si ampliamos la definición de cumplidores para incluir a los participantes que abandonaron el área de estudio del ECA pero permanecieron en áreas con asignación de tratamiento concordante a su grupo de residencia, se incluyen 772 participantes adicionales: 64 pruebas negativas adicionales en el brazo de intervención y 651 pruebas negativas en el grupo de intervención. negativos y 57 casos de dengue en el brazo no tratado. La eficacia de la intervención en este subgrupo se estimó de manera comparable en 79,7% (intervalo de confianza del 95%: 67,2%, 87,4%).
Reanálisis por protocolo de Wolbachia eficacia
Para examinar el efecto protector de Wolbachia exposición sobre el riesgo de dengue, independientemente del cumplimiento de la asignación de intervención, construimos un análisis interpolado wSuperficie Mel para estimar la de cada participante particular person. Wolbachia nivel de exposición. Cifra 3 muestra los mapas ponderados por densidad inversa de wCobertura Mel agregada mensualmente en 100(veces)Cuadrícula de 100 m superpuesta en el sitio de estudio de AWED. A lo largo de cada panel, es evidente que wMel está establecido en un nivel alto (regiones claras) en áreas de intervención y, como lo sugiere la Figura 2, comienza a cruzar los límites entre la intervención y las regiones no tratadas en los años 2 y 3 del ensayo, dejando los centros de los grupos no tratados no contaminados (regiones oscuras). Los resultados del método de validación cruzada de dejar uno fuera utilizado para determinar los hiperparámetros óptimos para la interpolación se proporcionan en el Materials complementario.
Mapas ponderados de densidad inversa espaciotemporal de wMel% interpolado a través de un (100veces 100) cuadrícula de medidores superpuesta en la superficie de prueba AWED el 1 de enero de cada año de (a) 2018, (b) 2019, y (C) 2020, con áreas de intervención de ECA (“+”) y áreas de ECA no tratadas (“-”) etiquetadas.
Abordamos la reestimación de la eficacia por protocolo de dos maneras, reflejando los esfuerzos anteriores para obtener WEI a nivel particular person.8,10 (Cifras T5, T6). Para todos los participantes, tanto en el grupo de intervención como en el grupo no tratado, primero estimamos la Wolbachia-índice de exposición (WEI) basado en la proporción interpolada espaciotemporalmente de wMel mosquitos en la residencia del individuo el día informado del inicio de la enfermedad, denominado «WEI (residencia) interpolado». En segundo lugar, utilizamos una suma ponderada del WEI interpolado del individuo sobre su historial de viajes y residencia en los 3 a ten días anteriores al inicio de la enfermedad, denominado «WEI (actividad) interpolado». Se utilizó una suma móvil de las colecciones de trampas remaining y penúltima (en relación con el inicio de la enfermedad de un participante) en ambos procedimientos de interpolación para estabilizar las colecciones de trampas individuales altamente variables. Una comparación de los valores WEI originales a nivel particular person por protocolo y los nuevos valores WEI a nivel particular person basados en la superficie interpolada (Fig. 4) demuestra la reclasificación del WEI de los participantes, principalmente alejándose de los límites y hacia valores más moderados.
Cambios en los valores del WEI a nivel de participante según el método de estimación. (a) Los valores originales de WEI (actividad) a nivel particular person por protocolo (izquierda) se comparan con los valores de WEI (actividad) a nivel particular person de la superficie interpolada (derecha). (b) Los valores originales de WEI (residencia) a nivel particular person por protocolo (izquierda) se comparan con los valores de WEI (residencia) a nivel particular person de la superficie interpolada (derecha).
El reanálisis por protocolo basado en el WEI (residencia) interpolado estimó la Wolbachia eficacia para alcanzar el 82,3% (IC del 95%: 73,4%, 87,9%) al comparar aquellos cuyo WEI residencial estaba por encima de 0,8 con aquellos cuyo WEI residencial estaba por debajo de 0,2 (Fig. 5). Cifra 5 muestra además que se observó una relación dosis-respuesta monótona con la eficacia a medida que aumentaba el WEI (residencia) interpolado. Se encontró significación estadística en cada estrato WEI (residencia) contrastante cuando el WEI period igual o superior a 0,4. Se observó una tendencia comparable con el WEI (actividad) interpolado, donde se observaron efectos estadísticamente significativos en cada estrato del WEI, con una estimación de eficacia máxima del 82,7 % (IC del 95 %: 71,7 %, 88,4 %) para el WEI superior a 0,8 y una estimación de eficacia mínima del 33,7% (IC del 95%: 21,7%, 46,5%) observado en WEI dentro [0.2, 0.4), compared to WEI less than 0.2 (Fig. 5). Compared to the original per-protocol results based on cluster-aggregate WEI, the reanalysis using interpolated values of individual WEI resulted in an increase in the estimated intervention efficacy and (for the WEI based on residence only) a more pronounced dose-response relationship. Further, the precision around the stratum-specific estimates was increased reflecting the larger number of participants in the intermediate categories.
Forest plot comparing Wolbachia efficacy estimates from the primary analysis and reanalysis of the AWED trial in Yogyakarta, Indonesia. Included are the original ITT estimates8 (blue rhombus), the complier-restricted analysis results performed here (navy blue square), the new per-protocol estimates based on individuals’ spatio-temporally interpolated WEI (navy blue round), and the original per-protocol estimates based on individuals’ cluster-aggregate WEI (blue circle).
