Como cube el viejo refrán, la desaparición de la serotonina (5-HT) en la literatura psiquiátrica ha sido muy exagerada. Otra propuesta valiosa sería conocer a los detractores y su trabajo, así como a los científicos básicos que realizan la investigación. Las críticas son predecibles después de un tiempo. Hice una comenta sobre esto allá por 2015 y trazó las referencias de Medline para la depresión mayor y la serotonina. La actualización de ese cuadro se encuentra a continuación y no ha habido una disminución pronunciada en las referencias a la serotonina en la depresión. Hay aproximadamente tres veces más referencias de serotonina por año para trastornos psiquiátricos. Cuando se leen las introducciones a estos artículos, generalmente se reafirma la importancia de la serotonina en los trastornos psiquiátricos, hasta llegar a afirmar que la señalización serotoninérgica es indispensable al considerar el desarrollo de fármacos antidepresivos. La mayor parte de esta investigación no la realizan psiquiatras, sino científicos básicos interesados en el estudio de los trastornos mentales. Ese es el enfoque de esta publicación.
El artículo de hoy (1) fue de gran interés para mí por varias razones. En primer lugar, se centró en el mecanismo de acción de los antidepresivos y en el área que necesita más trabajo. En segundo lugar, empleó técnicas de química física (voltametría y cinética de reacción) que han sido de gran interés para mí desde que estuve expuesto a ellas como estudiante universitario de Química Física (PChem). En tercer lugar, analiza un sistema de recaptación de 5-HT que es relativamente desconocido para la mayoría de los psiquiatras, pero claramente importante. Espero explicarlo todo y proporcionar las referencias necesarias para estudios posteriores.
Y, finalmente, es producto de un laboratorio y colaboradores con un alto nivel de experiencia en química fisiológica, incluida la tecnología necesaria para una medición precisa. Me refiero al laboratorio Hashemi. Esto contrasta significativamente con muchos críticos del trabajo con la serotonina que no tienen experiencia comparable y normalmente no realizan investigaciones originales en el campo.
Comenzando con los sistemas serotoninérgicos, el artículo se centra en la señalización extracelular de 5-HT como característica común de los medicamentos antidepresivos. Los modelos de este proceso existen desde hace mucho tiempo. Una suposición básica del modelo es que el transportador presináptico de serotonina (SERT) finaliza la neurotransmisión serotoninérgica mediante la recaptación de 5-HT desde la hendidura sináptica al espacio intracelular de la neurona presináptica. Una acción de los antidepresivos estudiada durante las últimas tres décadas ha sido bloquear ese proceso. Cuando se comercializó inicialmente la fluoxetina, se hizo hincapié en este proceso y nació el término inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). A medida que los ensayos se volvieron más sensibles, se demostró que los medicamentos de algunas otras clases de antidepresivos también bloqueaban la recaptación de 5-HT.
Los autores describen dos sistemas de absorción. La absorción 1 consta de SERT y se caracteriza por ser un sistema de alta afinidad y baja capacidad. La captación 2 consta del transportador de noradrenalina (NET), el transportador de dopamina (DAT), el transportador de cationes orgánicos (OCT) y el transportador de monoaminas de la membrana plasmática (PMAT) como un sistema de baja afinidad y alta capacidad. Ha habido una opinión común de que los transportadores están restringidos a bloquear la recaptación de la sustancia nombrada (es decir, DAT solo transportará dopamina). Más recientemente se descubrió que estas proteínas no son específicas y transportarán otras monoaminas. El 5-HT se absorbe en ambas corrientes, la captación 1 a través de SERT y la captación 2 por DAT, NET, OCT y PMAT.
Las características de ambos sistemas se enumeran en las tablas siguientes.
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transportador |
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absorción 1 |
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SERT |
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captación 2 |
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NETO |
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DAT |
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OCT |
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PMAT |
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A pesar de las diferencias clínicas observadas entre los antidepresivos, a los médicos generalmente se les enseña a pensar en ellos por clase common basándose en estudios vinculantes. Existe una tendencia a considerar que todos los antidepresivos dentro de una clase tienen el mismo mecanismo de acción. Esa ilusión de equivalencia puede dar la impresión de que dentro de una clase son intercambiables, aparte de los parámetros farmacocinéticos (vida media, tiempo hasta la concentración máxima, and many others.) y los efectos secundarios comúnmente atribuidos a efectos en otros receptores.
A menudo no se menciona el mecanismo de acción más específico de los antidepresivos en el sitio de unión.
Las proteínas de recaptación pueden unirse de forma alostérica y ortostérica (3). Los ligandos ortostéricos se unen a la proteína en el sitio del ligando endógeno pure de interés, en este caso la serotonina. Los ligandos o moduladores alostéricos se unen a la proteína en sitios que son periféricos al sitio de interés y pueden ser moduladores positivos, negativos o silenciosos según su efecto sobre el ligando ortostérico. En algunos casos, una molécula puede ser un modulador tanto alostérico como ortostérico. En el caso de los medicamentos antidepresivos, lo mismo ocurre con el escitalopram. El estudio de la complejidad de los sistemas de recaptación de 5-HT tiene el potencial de aclarar los mecanismos y potencialmente analizar mecanismos que aún no están claros, como los síntomas de abstinencia de los antidepresivos.
La principal tecnología utilizada en este estudio fue la voltamperometría cíclica de barrido rápido (FSCV) para estimar la 5-HT extracelular en el hipocampo de ratones donde la liberación de 5-HT se estimuló a través del haz del prosencéfalo mediano (MFB). FSCV es una técnica en la que se aplica una corriente eléctrica y se oxida el compuesto en solución en la superficie del electrodo. Los principales neurotransmisores como 5-HT, dopamina (DA) y norepinefrina (NE) se oxidan en estas circunstancias y el flujo de corriente resultante se puede utilizar para estimar la concentración. El laboratorio involucrado en el estudio y el investigador principal desarrollaron la tecnología de medición y la calibraron con soluciones estandarizadas de 5-HT (4) para que la detección de management fuera una señal de onda cuadrada limpia en una celda de flujo.
Los autores realizaron un análisis de FSCV, antes y después del fármaco, en los mismos ratones y aplicaron el análisis de Michaelis-Menten (MM) de las curvas resultantes de estos experimentos. La ecuación MM se derivó originalmente para estudiar la cinética enzimática. Muestra la relación entre la velocidad de reacción inicial y la velocidad máxima para una determinada enzima y sustrato. La ecuación MM se da a continuación:
En el trabajo enzimático, las ecuaciones MM normalmente se analizan gráficamente (y = mx + b) Graficado vo vs [S
] o la inversa de 1/vo
vs 1/[S]
para determinar Vmáximo
y okayMETRO.
En trabajos anteriores, los autores desarrollaron una expresión de la cinética del MM para dos mecanismos de recaptación (7):
Dónde:
R
En) = fracción de autorreceptores estimulados
Vmáx1V.máx2
= MM Vmáx
para cada uno de los mecanismos de recaptación (1-lento, 2-rápido)
okaym1okaym2
= Constante de Michaelis para cada mecanismo de recaptación (1-lento, 2-rápido)
α y b
son constantes para ponderar diferencialmente los mecanismos de recaptación de forma particular person y sinérgica
En su artículo, los autores encontraron que el escitalopram, la fluoxetina, la reboxetina y la ketamina disminuyeron la recaptación de 5-HT y aumentaron la 5-HT extracelular. Tienen un gráfico excelente de sus resultados como Figura S2 en la Información de respaldo (10). Utilizando el análisis MM, la fluoxetina siguió un mecanismo de absorción 1 ortostérico. Reboxetina siguió un mecanismo de absorción 2. Escitalopram no se ajustaba al análisis MM estándar, lo que sugiere un mecanismo más complejo debido a la combinación de efectos alostéricos y ortostéricos, así como al tráfico de SERT (sobreexpresión e internalización). La ketamina aumentó indirectamente la 5-HT extracelular por efectos de la histamina.
A la vista de sus resultados, los autores concluyen que la medición directa de la serotonina puede ser un indicador del potencial antidepresivo.
Para mí este es un trabajo histórico. Sólo la breve lista de referencias a continuación indica una investigación muy activa en esta área.
Muestra la cantidad de complejidad involucrada en la señalización a nivel neuronal. Los autores especulan que en un caso la eficacia superior sugerida del escitalopram puede reflejar el mecanismo de acción único que sugieren. También sugiere que es necesario un enfoque mucho más sofisticado al leer la literatura sobre antidepresivos. ¿Los mecanismos de acción sugeridos para la ketamina a través de NMDA son realmente el mecanismo de acción principal o son los efectos de los receptores inhibidores H3 en las neuronas 5-HT? ¿Y qué pasa con la cuestión del fenómeno de abstinencia de antidepresivos? ¿Los nuevos conocimientos farmacodinámicos proporcionados por la investigación tienen implicaciones para la abstinencia? Esta área ha sido abordada principalmente por la farmacocinética en el pasado. Finalmente, aunque hemos podido vislumbrar la importancia del 5-HT durante los últimos 70 años, la complejidad no se ha resuelto. Contrariamente a algunas opiniones, es un área de investigación apasionante y las personas involucradas están haciendo un trabajo brillante. Eleva el nivel para quienes participan en el trabajo clínico interesados en la fisiopatología y farmacología asociadas.
George Dawson, MD, DFAPA
Referencias:
1: Witt CE, Mena S, Holmes J, Hersey M, Buchanan AM, Parke B, Saylor R, Honan LE, Berger SN, Lumbreras S, Nijhout FH, Reed MC, Greatest J, Fadel J, Schloss P, Lau T, Hashemi P La serotonina es un hilo conductor que une diferentes clases de antidepresivos. Bioquímica celular. 21 de diciembre de 2023; 30 (12): 1557-1570.e6. doi: 10.1016/j.chembiol.2023.10.009. Publicación electrónica del 21 de noviembre de 2023. PMID: 37992715.
2: Hexter M, van Batenburg-Sherwood J, Hashemi P. Nuevas estrategias experimentales y de análisis para voltamperometría rápida: 2. Una celda de flujo sin resolución de problemas para calibraciones FSCV. ACS Meas Sci Au. 11 de enero de 2023; 3(2): 120-126. doi: 10.1021/acsmeasuresciau.2c00059. PMID: 37090258; PMCID: PMC10120031.
3: John CE, Jones SR. Voltametría cíclica de escaneo rápido de dopamina y serotonina en cortes de cerebro de ratón. En: Michael AC, Borland LM, editores. Métodos electroquímicos para neurociencia. Boca Ratón (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2007. Capítulo 4. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2579/
4: Stucky C, Johnson MA. Medición mejorada de serotonina con voltamperometría cíclica de escaneo rápido: mitigación de la contaminación por ISRS. J Electroquímica Soc. 2022 abril;169(4):045501. doi: 10.1149/1945-7111/ac5ec3. Publicación electrónica del 11 de abril de 2022. PMID: 36157165; PMCID: PMC9491377.
5: Jiang C, He X, Wang Y, Chen CJ, Othman Y, Hao Y, Yuan J, Xie XQ, Feng Z. Estudio de modelado molecular de un complejo de señalización de receptor-ligando ortostérico-modulador alostérico. ACS Neurociencia Química. 24 de enero de 2023; 14 (3): 418-34.
6: Weber BL, Beaver JN, Gilman TL. Resumiendo estudios que utilizan deficiencia genética constitutiva para investigar las influencias conductuales de la absorción de 2 transportadores de monoaminas. Toxicol básico de Clin Pharmacol. 2023 noviembre;133(5):439-458. doi: 10.1111/bcpt.13810. Publicación electrónica del 20 de noviembre de 2022. PMID: 36316031; PMCID: PMC10657738.
7: Wooden KM, Zeqja A, Nijhout HF, Reed MC, Greatest J, Hashemi P. Evidencia voltamétrica y matemática de la mediación del transporte twin de la eliminación de serotonina in vivo. J Neuroquímica. Agosto de 2014; 130(3):351-9. doi: 10.1111/jnc.12733. Publicación electrónica del 26 de abril de 2014. PMID: 24702305; PMCID: PMC4107184.
8: Bunin MA, Wightman RM. Evaluación cuantitativa de la liberación y captación neuronal de 5-hidroxitriptamina (serotonina): una investigación de la transmisión extrasináptica. J Neurosci. 1 de julio de 1998; 18(13): 4854-60. doi: 10.1523/JNEUROSCI.18-13-04854.1998. IDPM: 9634551; PMCID: PMC6792557.
9. Matthäus F, Haddjeri N, Sánchez C, Martí Y, Bahri S, Rovera R, Schloss P, Lau T. El sitio de unión alostérico de citalopram interfiere de manera diferencial con la tasa de activación neuronal y el tráfico de SERT en neuronas serotoninérgicas. Neuropsicofarmacología europea. 26(11):1806-17.
10: información de soporte Porque la serotonina es el hilo común que vincula las diferentes clases de antidepresivos (ver Figuras S1 y S2).
