por Sharon Reynolds
Una resonancia magnética de un niño con un glioma de bajo grado cerca del cerebelo.
Crédito: Revista de Oncología y Hematología Pediátrica. Junio de 2023. https://doi.org/10.1016/j.phoj.2023.04.004. CC BY-NC-ND 4.0 ESCRITURA
El 23 de abril, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó aprobación acelerada a tovorafenib (Ojemda) para niños de 6 meses o más que tienen glioma de bajo grado, un tipo de tumor cerebral, con cambios en un gen llamado BRAF.
La aprobación se aplica a tumores que no se pueden extirpar por completo con cirugía o que han reaparecido después de la cirugía. Para recibir tovorafenib, los niños también deben haber recibido una dosis previa. tratamiento sistémicocomo la quimioterapia, después de la cirugía.
Una combinación de dos medicamentos que también se dirigen alterado BRAF y relacionado genes en células tumorales, dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (mekinista), recibió una aprobación comparable el año pasado. Pero esa combinación de medicamentos no se usa para tratar a personas cuyos tumores tienen BRAF cambios genéticos llamados reordenamientos o fusiones, en los que partes del gen se intercambian o se pegan a partes de otros genes.
Las fusiones son los cambios más comunes en BRAF que ocurren en niños y adolescentes con bajo grado gliomas, dijo Lindsay Kilburn, MD, del Youngsters’s Nationwide Hospital, quien dirigió el estudio que sirvió de base para la nueva aprobación. Por lo tanto, la combinación dabrafenib/trametinib no se puede utilizar en muchos niños que necesitan tratamiento, añadió.
Tovorafenib puede atacar las células cancerosas con efectos específicos BRAF fusiones y otros cambios en el gen, incluyendo mutaciones. En el estudio de 77 pacientes que condujo a la aprobación acelerada, llamado FIREFLY-1, los tumores se redujeron o desaparecieron por completo en casi el 70% de los niños tratados con tovorafenib.
Muchos de estos tumores seguían siendo más pequeños o no habían regresado durante más de un año en ese momento Los resultados iniciales del estudio fueron publicados. en noviembre de 2023.
Los participantes del ensayo todavía están siendo seguidos para ver cuánto tiempo permanece suprimido el crecimiento de sus tumores, dijo el Dr. Kilburn. “Pero viendo [responses last] en 1 o 2 años [so far] Es realmente emocionante”, añadió.
Un tumor cerebral de bajo grado pero persistente
Los gliomas de bajo grado no son, a primera vista, tan agresivos como otros tumores cerebrales, dijo Sadhana Jackson, MD, del NCI. Rama de Oncología Pediátricaque no participó en el estudio.
Por ejemplo, a diferencia del glioblastoma, que se propaga rápida e invasivamente al tejido cerebral, los gliomas de bajo grado crecen lentamente y causan daño presionando partes cercanas del cerebro a medida que aumentan de tamaño.
Dependiendo de su ubicación en el cerebro, algunos gliomas de bajo grado se pueden curar únicamente con cirugía. Pero otros, si están adyacentes a estructuras sensibles del cerebro, no se pueden eliminar por completo, explicó el Dr. Jackson.
«Y un problema con los gliomas de bajo grado es que a algunos les gusta volver a crecer», incluso después de lo que parece ser una extirpación quirúrgica completa, dijo.
Actualmente, la mayoría de los niños cuyos tumores no se pueden extirpar por completo o no pueden reaparecer después de la cirugía reciben quimioterapia. En algunos casos, la quimioterapia puede detener el crecimiento del tumor durante mucho tiempo. Pero los medicamentos utilizados tienen efectos secundarios importantes y recibir quimioterapia requiere visitas regulares al hospital, señaló el Dr. Jackson.
Por el contrario, tovorafenib se administra por vía oral, ya sea en forma de pastilla o líquido, una vez a la semana en casa.
“[Low-grade glioma] es a menudo un enfermedad crónica durante toda la infancia, por lo que los niños suelen recibir y dejar de recibir múltiples terapias”, dijo el Dr. Kilburn. Tener un tratamiento que se puede tomar en casa una vez a la semana, añadió, «es un avance emocionante desde un punto de vista calidad de vida perspectiva.»
Detener el crecimiento del tumor durante meses o años
El ensayo FIREFLY-1, financiado por Day One Biopharmaceuticals, el fabricante de tovorafenib, incluyó participantes de entre 6 meses y 25 años.
Los participantes recibieron el fármaco en ciclos de cuatro dosis semanales, mientras pareciera que se estaban beneficiando del mismo. Muchos participantes en el ensayo ya habían recibido múltiples tratamientos, incluidos otros medicamentos dirigidos a BRAF.
Aunque el resultado principal medido en el estudio fue la reducción del tumor, una reducción en el número y la gravedad de los síntomas, incluso si no va acompañada de un cambio sustancial en el tamaño del tumor, también podría ser un motivo para continuar el tratamiento, explicó el Dr. Kilburn.
Después de 2 años, a los participantes se les dio la opción de continuar con el tratamiento con vorafenib o tomar un descanso prolongado, llamado descanso farmacológico. Si un tumor comenzara a crecer nuevamente, se podría reiniciar el tratamiento con tovorafenib.
Cuando se publicaron los primeros resultados de FIREFLY-1 en noviembre pasado, los participantes habían estado tomando tovorafenib durante un mediana de casi 16 meses, y dos tercios todavía estaban tomando el medicamento.
Alrededor del 70% de los niños cuyos tumores tenían una BRAF fusión y el 50% de aquellos cuyos tumores tenían una BRAF La mutación llamada V600 tenía al menos algo de mensurable reducción del tamaño de sus tumores. En basic, de los 46 niños cuyos tumores se redujeron, a 12 sus tumores desaparecieron por completo, lo que se denomina estudio respuesta completa.
Muchas de estas respuestas tumorales duraron largos períodos. Algunos ya habían durado casi 2 años en el momento en que se publicaron los datos iniciales del estudio. Los participantes todavía están siendo monitoreados para ver cuánto tiempo se mantienen las respuestas al tratamiento.
Los efectos secundarios más comunes fueron cambios en el coloration del cabello, anemia (una disminución de los glóbulos rojos), cambios en la sangre. biomarcadores eso puede ser un signo temprano de lesión renal y problemas de la piel, como un sarpullido grave. Aunque se consideró que la mayoría de los efectos secundarios eran manejables, 9 participantes interrumpieron el tratamiento temprano porque sus efectos secundarios eran demasiado graves.
Los investigadores del estudio también observaron que la trayectoria de crecimiento regular de los niños se desaceleró durante el tratamiento con tovorafenib.
Los tumores cerebrales, incluidos los gliomas de bajo grado, también pueden causar retrasos en el crecimiento, dijo el Dr. Kilburn. Por lo tanto, se realizará un seguimiento de los participantes de FIREFLY-1 para ver si se reanuda el crecimiento regular al remaining del tratamiento con tovorafenib y si el tratamiento tiene efectos a largo plazo sobre el crecimiento.
Es importante que los niños y sus familias comprendan que todos los tratamientos sistémicos tienen efectos secundarios, pero el beneficio del tratamiento bien puede superar el impacto de los problemas causados por el tumor si continúa progresando, dijo el Dr. Jackson.
Sin embargo, algunos de estos efectos secundarios pueden ser permanentes, añadió, lo que «resalta la importancia para [life long] atención de supervivencia para estos niños”.
Más herramientas en la caja de herramientas
Basado en los resultados prometedores de FIREFLY-1, un mayor ensayo clínico aleatorizadollamado FIREFLY-2, Se ha lanzado para comparar tovorafenib con quimioterapia. como tratamiento inicial para niños con gliomas de bajo grado que tienen fusiones, reordenamientos o mutaciones en BRAF o varios genes relacionados.
Se está realizando un ensayo clínico separado comparando la terapia dirigida selumetinib (Koselugo) con quimioterapia como tratamiento inicial después de la cirugía para niños con glioma de bajo grado, independientemente de si sus tumores tienen BRAF cambios. Selumetinib bloquea la actividad de un proteína llamada MEK, que forma parte de la misma purple de comunicación promotora del crecimiento en las células de glioma que las proteínas BRAF mutantes.
“Ambas pruebas serán realmente importantes para [guide] si estas terapias dirigidas se integran antes en el tratamiento”, dijo el Dr. Kilburn.
«Hasta los últimos 10 años, no teníamos una manera de apuntar directamente a algunos de los conocidos [genetic changes] en estos tumores”, dijo el Dr. Jackson. «La aprobación [of tovorafenib] «Es fantástico para los niños y es fantástico tener más herramientas en nuestra caja de herramientas».
