por Sharon Reynolds
Al buscar fragmentos de ADN que se han escapado de los tumores al torrente sanguíneo, o ADN tumoral circulante (ctDNA), los médicos pueden identificar cuáles de sus pacientes con cáncer colorrectal necesitan quimioterapia después de la cirugía.
Crédito: Adaptado de Wikimedia Commons/Racheljunewong. CC BY-SA 4.0.
Después de la cirugía por cáncer colorrectal que ha comenzado a extenderse más allá de su ubicación inicial, muchas personas van directamente al tratamiento con quimioterapia. La thought detrás de este tratamiento posquirúrgico o adyuvante es reducir la probabilidad de que el cáncer regrese en otras partes del cuerpo, lo que resultará en que más personas se curen del cáncer.
Pero no existe un método para predecir quién realmente necesita este tratamiento adicional y quién podría omitirlo de manera segura y evitar los efectos secundarios asociados.
Los resultados de un nuevo estudio sugieren que ahora puede haber una forma prometedora de identificar quién necesita y quién no necesita quimioterapia posquirúrgica.
En el estudio, la presencia de fragmentos de materials genético que han escapado de los tumores al torrente sanguíneo, o ADN tumoral circulante (ADNct), parecía predecir qué pacientes se beneficiarían de la quimioterapia que recibieron. Es decir, entre los pacientes que tenían ctDNA positivo, los que recibieron quimioterapia vivieron más tiempo sin que el cáncer regresara (una recurrencia) que los que no recibieron quimioterapia.
Y, lo que es más importante, una prueba de ctDNA negativa detectó a personas que probablemente no habían necesitado quimioterapia inmediatamente después de la cirugía; en otras palabras, no hubo evidencia de que la quimioterapia les ayudara a vivir más tiempo sin una recurrencia.
Los hallazgos del estudio, llamado BESPOKE CRC y financiado por Natera, Inc., que fabrica la prueba de ctDNA que utilizó, se presentaron el 20 de enero en el Simposio sobre cánceres gastrointestinales de la ASCO. Los resultados de otro estudio que utilizó la misma prueba, presentados en el simposio por un equipo de investigación de Japón, mostró capacidades similares para las pruebas de ctDNA en cáncer colonrectal.
Las mediciones de ctDNA tomadas en el estudio, capturadas con una prueba llamada biopsia líquida, no se utilizaron para elegir inicialmente el tratamiento para pacientes individuales. Sin embargo, los resultados de las biopsias líquidas se proporcionaron a los participantes y a sus equipos de atención para ver si esos resultados cambiarían los planes de tratamiento previamente decididos, explicó Pashtoon Murtaza Kasi, MD, MS, de Weill Cornell Medication, uno de los investigadores principales del estudio.
Pero los hallazgos de BESPOKE y el estudio japonés son lo suficientemente sólidos, dijo, como para brindar seguridad de que los ensayos clínicos en curso que prueban decisiones basadas en ctDNA sobre si usar o no quimioterapia adyuvante son seguros y muy razonables de seguir.
“Sabemos que alrededor del 60% de las personas [with this type of colorectal cancer] se curan con cirugía”, dijo Carmen Allegra, MD, asesora especial en terapéutica del cáncer gastrointestinal en la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI, que no participó en el estudio. «Y no queremos exponer a esos pacientes a la quimioterapia y sus efectos secundarios si no es necesario».
Pero el ctDNA también puede ayudar a identificar a las personas que se beneficiarían de un tratamiento aún más agresivo después de la cirugía, o que tal vez quieran unirse a ensayos clínicos de terapias experimentales, dijo el Dr. Kasi.
Ya se están comercializando dos pruebas de ctDNA para monitorear la recurrencia del cáncer colorrectal y se están utilizando en algunas clínicas. «El problema es que todavía no sabemos realmente cómo utilizarlos», dijo el Dr. Allegra.
Actualmente, si un paciente tiene una prueba de ADNtc positiva pero las pruebas de imágenes no muestran signos de que el cáncer haya regresado, existe incertidumbre sobre si se debe iniciar un tratamiento adicional de inmediato, explicó.
Se espera que los ensayos en curso proporcionen la orientación necesaria para comprender cómo utilizar mejor los resultados de las pruebas de ADNtc para guiar la atención al paciente, añadió.
Seguimiento de una firma de células cancerosas ocultas
La thought de biopsias líquidas que midan el ctDNA no es nueva. La tecnología se está probando ampliamente para monitorear a las personas con cáncer y potencialmente detectar algunos cánceres temprano, antes de que se desarrollen los síntomas.
En términos de guiar el tratamiento, existen dos usos potenciales para dicha tecnología: como pruebas de pronóstico y como pruebas predictivas. Las pruebas que son de pronóstico pueden medir la probabilidad de que un cáncer reaparezca después del tratamiento. Las pruebas que son predictivas pueden ayudar a informar si un tratamiento específico será eficaz contra el cáncer de un individuo.
Juntos, estos dos tipos de información podrían usarse para adaptar mejor el tratamiento del cáncer colorrectal. Los investigadores esperaban que las pruebas de ctDNA pudieran cumplir estas funciones, pero sus capacidades reales de pronóstico y predicción seguían siendo interrogantes.
A partir de 2020, los investigadores dirigidos por el Dr. Kasi inscribieron a casi 1.800 personas en el estudio CRC A MEDIDA. Los resultados de sus primeros 623 participantes se presentaron en el simposio de la ASCO de 2024.
Todos los participantes de BESPOKE tenían cáncer colorrectal en estadio II o III. El cáncer en estas etapas se ha diseminado hacia la pared del colon o el recto o a través de ella y, en algunos casos, a zonas cercanas. ganglios linfáticospero no a sitios distantes del cuerpo.
El estudio no fue un ensayo clínico que asignara aleatoriamente a los participantes a diferentes grupos. Todos los participantes se sometieron a cirugía y, si así lo decidía su equipo de atención, a quimioterapia.
Además del monitoreo estándar para la recurrencia del cáncer, que incluye imágenes y análisis de sangre para una proteína llamada CEA, los participantes del estudio se sometieron a pruebas de ADNtc 1 mes después de la cirugía, cada 3 meses durante el siguiente año, luego cada 6 meses durante la duración del estudio o hasta que el cáncer reapareció.
Una clara diferencia en el beneficio de la quimioterapia
De los 623 participantes del estudio, 381 recibieron quimioterapia a partir de aproximadamente 3 meses después de la cirugía, según el aspecto anormal de las células cancerosas extraídas durante la cirugía bajo un microscopio y otros factores de riesgo.
De los participantes que recibieron quimioterapia, 85 tuvieron al menos una prueba de ADNt positiva. Los otros 296 pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron pruebas de ctDNA negativas.
Para las personas con una prueba de ctDNA positiva, la quimioterapia proporcionó un beneficio obvio. Esos pacientes vivieron una media de casi 18 meses sin que su enfermedad reapareciera (una medida llamada supervivencia libre de enfermedad) en comparación con aproximadamente siete meses para las personas con pruebas de ADNtc positivas que no recibieron quimioterapia adyuvante.
Pero para las personas con pruebas de ADNtc negativas, la quimioterapia no supuso una gran diferencia. Más del 90% de las personas sin ctDNA mensurable vivieron una media de más de 2 años sin que su enfermedad reapareciera, independientemente de si recibieron quimioterapia después de la cirugía.
De los más de 500 participantes cuyas pruebas iniciales de ctDNA fueron negativas, 14 finalmente tuvieron un resultado positivo. Estos pacientes tenían más probabilidades de que su enfermedad reapareciera que los pacientes cuyas pruebas seguían siendo negativas. Sin embargo, 15 meses después de la cirugía, la probabilidad de que un paciente pasara de ctDNA negativo a ctDNA positivo se redujo drásticamente.
De los 101 pacientes cuyo cáncer finalmente recurrió en otros órganos durante el seguimiento, 40 tenían lo que se llama enfermedad oligometastásica. Aquí es donde un paciente tiene solo unas pocas metástasis, generalmente pequeñas. Un número sustancial de estos tumores fueron detectados por primera vez mediante pruebas de ctDNA durante el estudio, explicó el Dr. Kasi.
Para algunas personas con enfermedad oligometastásica, las opciones de tratamiento como la cirugía o la radiación en los sitios de metástasis siguen siendo una opción, continuó. “Y sabemos por experiencia previa que [such treatment] ayuda a mejorar la supervivencia. Entonces ctDNA [testing] puede ayudar a aumentar el número de personas que pueden beneficiarse de este enfoque”.
¿Pueden las pruebas de ctDNA guiar el tratamiento desde el principio?
Actualmente se están realizando estudios para probar si las mediciones de ctDNA se pueden utilizar para guiar el tratamiento del cáncer colorrectal desde el principio.
En uno de estos estudios para personas con cáncer de colon en etapa temprana, que se lleva a cabo en la Pink Nacional de Ensayos Clínicos financiada por el NCI, las personas que tengan una prueba de ADNt positiva después de la cirugía serán asignadas al azar para recibir un régimen de quimioterapia estándar o un tratamiento de quimioterapia. régimen más intensivo de lo recurring. «Porque es muy possible que el cáncer de estas personas reaparezca», explicó el Dr. Allegra.
Por el contrario, las personas en el ensayo con una prueba de ctDNA negativa serán asignadas al azar para recibir únicamente vigilancia después de la cirugía o la quimioterapia estándar. Se espera que los resultados de esa parte del estudio aporten más claridad sobre quién puede saltarse la quimioterapia adyuvante de forma segura, añadió el Dr. Allegra.
Los resultados de BESPOKE brindan garantía de que dichos ensayos son seguros, explicó el Dr. Kasi.
“Cuando se diseñó este estudio hace varios años, en ese momento, considerar siquiera el uso de ctDNA para guiar la quimioterapia adyuvante estaba… plagado de muchas opiniones polarizadas. Estos resultados sientan las bases para los ensayos clínicos en curso”, afirmó.
Por ahora, los investigadores de BESPOKE seguirán a sus participantes para ver si los médicos utilizaron la información de las pruebas de ctDNA para cambiar las estrategias de tratamiento en tiempo actual y si eso afectó el riesgo de recurrencia del cáncer.
Destacando la necesidad de mejores tratamientos
Un elefante en la habitación, dijo el Dr. Allegra, es que alrededor de una cuarta parte de los pacientes con cáncer colorrectal en etapa II o III no se curarán ni siquiera con quimioterapia adyuvante. Para alguien que se ha sometido a todas las terapias estándar y todavía tiene ctDNA en la sangre, «¿qué se puede hacer por ese paciente?» preguntó.
Actualmente, los ensayos clínicos están buscando formas de mejorar los resultados en este escenario, incluido el uso de diferentes medicamentos de quimioterapia, la administración temprana de quimioterapia de segunda línea y la prueba de inmunoterapias para tumores con ciertas características genéticas, explicó el Dr. Allegra.
Pero los resultados de BESPOKE informados por los pacientes sugieren que las personas quieren saber qué está sucediendo en sus cuerpos lo antes posible, incluso si el resultado de la prueba de ctDNA es una mala noticia, dijo el Dr. Kasi. Y quieren tomar decisiones compartidas sobre su atención futura, añadió.
«Esta prueba [provides] concepts poderosas sobre [whether] considerar [the] el próximo tratamiento o las opciones de ensayos clínicos antes”, dijo el Dr. Kasi. “También está aumentando [recurrent] cáncer de 6 a 9 meses antes de que las exploraciones lo detecten. Considero que esto es una herramienta integral en nuestra caja de herramientas y llegó para quedarse”, dijo.
